? ? ? 【原文標題】Role of Nicotinamide Adenine Dinucleotide and Related Precursors as Therapeutic Targets for Age-Related Degenerative Diseases: Rationale, Biochemistry, Pharmacokinetics, and Outcomes
? ? ? 【標題翻譯】NAD和相關(guān)前體作為年齡相關(guān)性退行性疾病的治療靶點的作用:原理、生物化學(xué)、藥代動力學(xué)和結(jié)果
? ? ? 【文獻作者】Nady Braidy, Jade Berg, James Clement, Fatemeh Khorshidi, Anne Poljak, …… , Perminder Sachdev
? ? ? 【發(fā)布雜志】Antioxidants & Redox Signaling
? ? ? 【發(fā)布時間】2018.11
? ? ? 【影響因子】6.323
? ? ? 【文獻總結(jié)】
? ? ? ? NAD+在細胞能量產(chǎn)生、DNA修復(fù)、基因表達、鈣信號傳導(dǎo)和免疫功能中發(fā)揮著重要作用。隨著年齡的增長,氧化應(yīng)激和慢性炎癥的長期積累是NAD+下降的主要原因。NAD+前體如NMN可以在多種疾病中發(fā)揮重要的保護作用,成為人類衰老相關(guān)疾病治療的潛在藥物。
? ? ? 【文獻解讀】
? ? ? ? NAD+的生物學(xué)作用:
? ? ? ? NAD+是人體必不可少的吡啶核苷酸,在許多關(guān)鍵的生物學(xué)過程中起主要作用,包括ATP的產(chǎn)生,以及膽固醇、脂肪酸和類固醇的合成。NAD+作為氫的受體,允許電子轉(zhuǎn)移以進行氧化還原反應(yīng),從而使線粒體中產(chǎn)生ATP。ATP代表細胞的“能量貨幣”,細胞內(nèi)NAD+含量的下降會導(dǎo)致ATP含量降低,通過能量限制最終導(dǎo)致細胞死亡。除了其在氧化還原反應(yīng)中的作用外,大量證據(jù)表明NAD+不僅是代謝調(diào)節(jié)劑,而且還可以作為幾種重要酶促反應(yīng)的必需底物,如聚(ADP)-核糖聚合酶、免疫相關(guān)的外切酶CD38、沉默信息調(diào)節(jié)因子SIRTs等,參與DNA修復(fù)、基因表達,維護細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)和免疫作用。
NAD+的作用(注:圖片引自該文獻)
? ? ? ?NAD+下降的主要原因:
? ? ? ?除了NAD+生物合成不足外,主要有兩種情況會發(fā)生NAD+消耗:(1)氧化應(yīng)激,暴露于活性氧自由基或紫外線條件下導(dǎo)致DNA過度損傷,從而使聚(ADP)-核糖聚合酶過度活化和NAD+消耗。由此導(dǎo)致ATP產(chǎn)生降低,通過凋亡或壞死途徑致使細胞死亡;(2)慢性炎癥,炎癥細胞因子的產(chǎn)生可加速CD38活性并促進NAD+下降。使用NAD+前體促進NAD+合成是一種有潛力的臨床治療策略,可以改善細胞能量隨年齡增長而下降的現(xiàn)象。
NAD+前體的有益作用:口服補充NAD+后血漿或組織中NAD+的含量沒有任何明顯的提升,可能是由于NAD+通過腸道的低效代謝,生物利用度差。目前,靜脈內(nèi)輸注NAD+是臨床上提高全身NAD+水平的唯一公認有效方法。但是,可以預(yù)料的是,作為替代的NAD+前體,包括煙酸(NA)、煙酰胺(NAM)、煙酰胺單核苷酸(NMN)、煙酰胺核糖(NR)也會提供一些益處。
? ? ? ?NMN是NAD+補救合成途徑中的重要前體。
? ? ? ?研究顯示,補充NMN可以通過作用于胰島β細胞而對胰島素水平產(chǎn)生積極影響。補充NMN也被證明可以減少肥胖和血管損傷;可以通過增加大腦線粒體呼吸,改善β淀粉樣低聚物誘導(dǎo)的毒性和認知功能障礙來改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能;可以預(yù)防腦缺血引起的細胞凋亡,并增強腦損傷后的神經(jīng)發(fā)生。最近的一項研究表明,NMN治療可顯著改善小鼠阿爾茨海默病的主要病理特征,包括認知障礙、神經(jīng)炎癥和突觸喪失。因此,NMN有可能成為治療阿爾茨海默病和其他與年齡相關(guān)的神經(jīng)變性疾病的新的靶標物質(zhì)。
(注:圖片摘自網(wǎng)絡(luò))
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