? ? ? 【原文標題】Role of Nicotinamide Adenine Dinucleotide and Related Precursors as Therapeutic Targets for Age-Related Degenerative Diseases: Rationale, Biochemistry, Pharmacokinetics, and Outcomes

? ? ? 【標題翻譯】NAD和相關前體作為年齡相關性退行性疾病的治療靶點的作用:原理、生物化學、藥代動力學和結果

? ? ? 【文獻作者】Nady Braidy, Jade Berg, James Clement, Fatemeh Khorshidi, Anne Poljak, …… , Perminder Sachdev

? ? ? 【發布雜志】Antioxidants & Redox Signaling

? ? ? 【發布時間】2018.11

? ? ? 【影響因子】6.323

? ? ? 【文獻總結】

? ? ? ? NAD+在細胞能量產生、DNA修復、基因表達、鈣信號傳導和免疫功能中發揮著重要作用。隨著年齡的增長,氧化應激和慢性炎癥的長期積累是NAD+下降的主要原因。NAD+前體如NMN可以在多種疾病中發揮重要的保護作用,成為人類衰老相關疾病治療的潛在藥物。

? ? ? 【文獻解讀】

? ? ? ? NAD+的生物學作用:

? ? ? ? NAD+是人體必不可少的吡啶核苷酸,在許多關鍵的生物學過程中起主要作用,包括ATP的產生,以及膽固醇、脂肪酸和類固醇的合成。NAD+作為氫的受體,允許電子轉移以進行氧化還原反應,從而使線粒體中產生ATP。ATP代表細胞的“能量貨幣”,細胞內NAD+含量的下降會導致ATP含量降低,通過能量限制最終導致細胞死亡。除了其在氧化還原反應中的作用外,大量證據表明NAD+不僅是代謝調節劑,而且還可以作為幾種重要酶促反應的必需底物,如聚(ADP)-核糖聚合酶、免疫相關的外切酶CD38、沉默信息調節因子SIRTs等,參與DNA修復、基因表達,維護細胞內鈣穩態和免疫作用。

NAD+的作用(注:圖片引自該文獻)

? ? ? ?NAD+下降的主要原因:

? ? ? ?除了NAD+生物合成不足外,主要有兩種情況會發生NAD+消耗:(1)氧化應激,暴露于活性氧自由基或紫外線條件下導致DNA過度損傷,從而使聚(ADP)-核糖聚合酶過度活化和NAD+消耗。由此導致ATP產生降低,通過凋亡或壞死途徑致使細胞死亡;(2)慢性炎癥,炎癥細胞因子的產生可加速CD38活性并促進NAD+下降。使用NAD+前體促進NAD+合成是一種有潛力的臨床治療策略,可以改善細胞能量隨年齡增長而下降的現象。

NAD+前體的有益作用:口服補充NAD+后血漿或組織中NAD+的含量沒有任何明顯的提升,可能是由于NAD+通過腸道的低效代謝,生物利用度差。目前,靜脈內輸注NAD+是臨床上提高全身NAD+水平的唯一公認有效方法。但是,可以預料的是,作為替代的NAD+前體,包括煙酸(NA)、煙酰胺(NAM)、煙酰胺單核苷酸(NMN)、煙酰胺核糖(NR)也會提供一些益處。

? ? ? ?NMN是NAD+補救合成途徑中的重要前體。

? ? ? ?研究顯示,補充NMN可以通過作用于胰島β細胞而對胰島素水平產生積極影響。補充NMN也被證明可以減少肥胖和血管損傷;可以通過增加大腦線粒體呼吸,改善β淀粉樣低聚物誘導的毒性和認知功能障礙來改善中樞神經系統功能;可以預防腦缺血引起的細胞凋亡,并增強腦損傷后的神經發生。最近的一項研究表明,NMN治療可顯著改善小鼠阿爾茨海默病的主要病理特征,包括認知障礙、神經炎癥和突觸喪失。因此,NMN有可能成為治療阿爾茨海默病和其他與年齡相關的神經變性疾病的新的靶標物質。

(注:圖片摘自網絡)

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